Salve a tutti l'argomento della lezione di oggi sono i farmaci in sperimentazione percovid-19. Credo che sia utile innanzitutto richiamare alcuni elementi generali che riguardano la sperimentazione clinica dei farmaci che può essere definita come l'insieme degli studi condotti sull'uomo al fine di valutare il profilo di efficacia e di sicurezza di un farmaco.

La sperimentazione clinica che ha il fine di registrare un nuovo farmaco è suddivisa classicamente in tre fasi. La fase 1 che può essere condotta nei volontari sani oppure nei pazienti, in genere poche decine di soggetti, e che ha principalmente l'obiettivo di valutare la sicurezza del nuovo farmaco perché è la prima volta che questo farmaco viene sperimentato nell'uomo e anche di confermare i dati ottenuti nella fase di ricerca preclinica cioè in laboratorio e sull'animale. 

Dalla fase 1 se le cose vado nel modo sperato si passa poi alla fase 2 che viene condotta sempre su pazienti, in questo caso alcune centinaia, dove vengono effettuati studi terapeutici pilota che hanno l'obiettivo di dimostrare le attività e valutare ulteriormente la sicurezza. Se anche la fase 2 dà luogo ai risultati sperati cioè conferma che il farmaco è sufficientemente sicuro e mostra degli indici di attività si può passare alla fase 3, che invece viene condotta tipicamente su alcune migliaia di pazienti, il cui obiettivo è quello principalmente di confermare, ovviamente anche la sicurezza, ma soprattutto l'efficacia del farmaco anche in confronto ai trattamenti che possono essere utilizzati in alternativa per la condizione clinica di interesse.

Quindi potremmo dire che l'obiettivo più importante della sperimentazione clinica è quello di valutare l'efficacia del farmaco, perché ovviamente valutare la sicurezza è importante ma è un compito relativamente semplice, perché per valutare la sicurezza di un farmaco esso viene somministrato a dosaggi crescenti aumentando gradualmente e prudentemente la dose e si osserva l'eventuale comparsa di eventi avversi.Il paziente viene quindi monitorato, vengono raccolti tutti gli elementi clinici ma anche di laboratorio e strumentali per vedere se il farmaco, ad esempio, ha un effetto indesiderato a livello dell'apparato cardiocircolatorio o respiratorio. Quindi la valutazione della sicurezza è relativamente semplice perché si tratta di osservare quello che il farmaco fa sulle funzioni vitali dell’organismo .

Valutare l'efficacia è un compito molto più complicato perché per poter valutare l'efficacia di un farmaco abbiamo bisogno di avere alcuni punti fermi , alcuni elementi che conferiscono solidità allo studio clinico e che ci fanno capire se effettivamente questo farmaco è più efficace delle terapie di confronto , quando ce ne sono,  e in generale se il farmaco è efficace. In questa slide sono raccolti alcuni degli elementi più critici per la valutazione dell'efficacia di un farmaco.Innanzitutto, per poter stabilire se un farmaco è efficace in una certa condizione clinica abbiamo bisogno di confrontare questo farmaco con un altro trattamento, e avere un gruppo di controllo che non assume il farmaco ma assume un altro trattamento fa sì che lo studio possa essere definito controllato. 

Controllato significa se, parallelamente al braccio che riceve il farmaco attivo c'è un braccio che non riceve il farmaco attivo ma riceve un altro trattamento o un placebo. Questo è molto importante perché se noi osserviamo semplicemente l'effetto del farmaco nella condizione clinica ma non lo stiamo confrontando con l'effetto di un altro trattamento, non sapremo mai se quello che osserviamo effettivamente è dovuto al farmaco o meno. Vedremo quando entreremo nel vivo degli studi del covid-19 quanto questo elemento sia stato critico nella sperimentazione clinica condotta in questi ultimi mesi.

Ovviamente i pazienti devono essere allocati nei due bracci, diciamo braccio attivo il braccio di controllo, senza selezionare una condizione da inserire in uno o nell'altro braccio, perché se noi mettessimo tutti i pazienti più gravi nel braccio di controllo è chiaro che alla fine della sperimentazione sovrastimeremmo l'effetto del farmaco in sperimentazione. Infatti i pazienti trattati con il farmaco in sperimentazione, essendo meno gravi , avranno degli esiti migliori rispetto a quelli del braccio di controllo. Quindi è fondamentale che la distribuzione dei pazienti nei due bracci avvenga in maniera bilanciata e che avvenga in maniera casuale, cioè non sia una selezione a priori da parte dello sperimentatore. Per poter garantire questa allocazione casuale dei pazienti, nei bracci che sono confrontati tra loro, si ricorre  alla randomizzazione cioè il paziente viene allocato casualmente nell’uno o  nell'altro braccio .Quindi se noi abbiamo uno studio controllato e randomizzato possiamo essere sufficientemente  convinti del risultato che otteniamo dalla sperimentazione , vedremo poi nel dettaglio negli esempi  successivi sono due aspetti molto importanti . Un altro aspetto importante è quello di come valutiamo gli  esiti della sperimentazione e se noi lo valutiamo sapendo quale farmaco sta assumendo il paziente questo può influenzarci ovviamente, perché se abbiamo delle aspettative nei confronti del  trattamento sperimentale tenderemo a sovrastimare l'effetto di questo trattamento o viceversa. La stessa cosa vale se il  paziente è consapevole di quale farmaco sta assumendo perché se ipotizziamo la condizione di un paziente affetto da una malattia molto grave soprattutto per la quale non esistono alternative terapeutiche efficaci, e il paziente ha delle proprie aspettative nei confronti del nuovo farmaco, tenderà  lui stesso a sovrastimare gli effetti del farmaco sperimentale. 

Quindi avere uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco nel quale cioè né il paziente ne lo sperimentatore sanno quale trattamento sta assumendo il paziente è una garanzia importante di solidità dello studio. Un altro aspetto molto importante è quello della scelta degli indicatori di esito, quelli che si chiamano gli “endpoint” dello studio, ovviamente uno studio darà informazioni tanto più importanti quanto meglio saranno scelti gli indicatori di esito. Se si tratta quindi di un farmaco antitumorale noi vogliamo vedere non solo se si riduce la massa tumorale in seguito al trattamento, ma anche e soprattutto se aumenta la sopravvivenza del paziente e dovremmo quindi scegliere degli “endpoint” che siano sufficientemente indicativi dell'efficacia del farmaco.

Poi su altri aspetti non mi soffermo perché ovviamente anche l'analisi statistica è molto importante e bisogna decidere se viene fatta un'analisi cosiddetta “intention to treat”, cioè tutti i pazienti vengono analizzati per come sono stati distribuiti nei bracci sperimentali indipendentemente dal fatto che abbiamo ricevuto effettivamente il farmaco o meno. Ovviamente è molto importante la numerosità del campione perché il numero di soggetti deve essere sufficiente a farci rispondere al quesito clinico ed esistono dei calcoli specifici per definire quanto deve essere ampia la popolazione da studiare a seconda dell’“endpoint” che ci siamo prefissi. Ovviamente la scelta del trattamento di controllo è fondamentale perché se il trattamento di controllo è inadeguato oppure magari è anche il farmaco giusto,  cioè rappresenta effettivamente l'alternativa terapeutica per quella condizione ma non è utilizzato al dosaggio giusto,  oppure per la durata di trattamento giusta , questo confronto non può essere considerato adeguato.

Poi ovviamente un altro elemento che poi avremo modo di riprendere successivamente è l ‘ interpretazione dei risultati perché in alcuni casi potremmo assistere  ad un risultato che è  statisticamente significativo , che ha raggiunto effettivamente la soglia di significatività statistica,  la differenza osservata tra il braccio A e il braccio B, ma questa differenza non è di effettiva rilevanza clinica. Un esempio classico è l'effetto di un farmaco che determina una differenza significativa su una scala di punteggio che è  una scala di gravità di una malattia, ma questa differenza di fatto non è tale da poter essere apprezzata clinicamente dal paziente cioè il paziente ha ottenuto un effetto ma clinicamente non se ne è neanche reso conto.