Sono Teresita Mazzei, sono un Professore Ordinario di Farmacologia all'Università degli Studi di Firenze e sono anche la Coordinatrice della Commissione di Medicina di Genere/”FNOMCeO”.

Il compito di questa lezione è quello di parlarvi difarmacologia di genere facendo seguito a quanto è stato detto nella lezione precedente; quindi puntualizzerò alcuni aspetti già chiariti, e poi farò unfocus sulla farmacoutilizzazione e sulla chemioterapia, sia antimicrobica che antitumorale.

 Dal 1932, cioè da questo esperimento che è stato eseguito nel Laboratorio di Veterinaria della “Yale University” che sanciva che alle ratte di sesso femminile occorreva metà dose per indurre l'anestesia, e che anche i ratti non maturi richiedessero una minor dosaggio dell'anestetico,la farmacologia di genere ha fatto molti passi, ma probabilmente, come vedremo, non tutto il percorso che sarebbe stato opportuno percorrere in tutti questi anni. Riassumendo dalla lezione di farmacologia di genere n.1 avete appreso chele donne sono le maggior consumatrici di molte classi di farmaci, ma non di tutte, per esempio: gli antidolorifici, gli antidepressivi e gli antibiotici.Le donne rispondono in maniera diversa rispetto all'uomo ai farmaci, avendo delle differenze fisiologiche, anatomiche, ormonali. Le donnemostrano un profilo farmacocinetico diverso, peculiare,sia per quanto riguarda l'assorbimento dei farmaci, la loro distribuzione, il metabolismo e anche l'eliminazione. In particolare, in questa diapositiva rappresentata nella slide,saranno sottolineate le migliori differenze di genere, per quanto riguarda l'assorbimento, la distribuzione, l'iscrizione e il metabolismo, responsabili delle differenze di genere, sia nel profilo farmacocinetico, sia nell'attività farmacodinamica, cioè quello che è proprio l'effetto del farmaco, sia per quanto riguarda la sua efficacia o la sua tossicità. “Farmacodinamica” significa “efficacia” o “tossicità” di un farmaco, mentre “farmacocinetica” riguarda tutte le cose che il nostro organismo opera su un farmaco dal momento della sua somministrazione, e quindi dell'assorbimento del farmaco se il farmaco viene somministrato per via orale, o per via intramuscolare, o per via sottocutanea. E in particolare,la donna si differenzia dall'uomo per una più lenta motilità gastrointestinale e tempo di transito del farmaco, sia nello stomaco che nel piccolo e nel grande intestino, ha una secrezione gastrica inferiore, secrezione gastrica ovviamente acida minore rispetto all'uomo. A livello gastrointestinale, soprattutto gastrico, ha una minor quantità di enzimi e di trasportatori, l'esempio che è stato fatto riguardava le possibilità di metabolizzare l'alcol inferiori nella donna rispetto all'uomo.

Quindi in generale, minori percentuali di velocità di assorbimento rispetto all'uomo, ci sono anche delle importanti differenze nel processo della distribuzione di un farmaco dal compartimento centrale, cioè dal compartimento vascolare a quello che è Il compartimento periferico, e queste differenze riguardano la composizione corporea. La donna generalmente ha: un peso inferiore a quello dell'uomo, una differente grandezza dei suoi organi in generale, e un flusso ematico inferiore a quello del sesso maschile. In generale ha più massa grassa e minor acqua corporea totale, il risultato di questi due dati porta ad un maggior volume di distribuzione per i farmaci in genere lipofili, e un minor volume di distribuzione per i farmaci idrofili. Inoltre, ha meno contenuto di glicoproteina Alfa1-acida, ma questo è poco importante, in quanto, i farmaci sono principalmente legati all'albumina, e una contrattilità cardiaca più bassa. Ci sono delleimportanti differenze per quanto riguarda il metabolismo, vi sottolineo soltanto che per quanto riguarda gli enzimi metabolici di fase 1, la donna ha una maggiore funzionalità enzimatica dell'isoenzima citocromo p450 3A4, che è quello che metabolizza la maggior parte dei farmaci.Inoltre, vedete nella parte bassa della slide, di questi enzimi rappresentati, sottolineate le diverse componenti funzionali che differenziano il sesso maschile da quello femminile.

L’iscrizione:

Anche qui ci sono importanti differenze: un flusso ematico renale inferiore, una percentuale di filtrazione glomerulare inferiore nelle donne, così come per quanto riguarda la secrezione tubulare ed il riassorbimento. Riassumendo: nelle deonne c'è una clearance minore dei farmaci, escreti attraverso l'emuntorio renale, e spesso emivita di eliminazione più lunghe. Altri fattori sono differenze già sottolineate come ad esempio: il peso corporeo, la funzionalità cardiaca, il volume plasmatico e anche flussi regionali plasmatici. Le donne hanno anche un maggior rischio di reazioni avverse farmaci, un rischio maggiore variabile da 1,5, a 1,7 volte rispetto agli uomini, e circa il 60% dei ricoveri dovuti a reazioni avverse farmaci è quello delle donne.Quali sono i fattori che possono concorrere, sia alla frequenza che ad una maggiore gravità di queste reazioni avverse ai farmaci? Sicuramente per alcuni organi c'è una maggiore suscettibilità della donna a specifiche condizioni patologiche farmaco-indotte, per esempio: aritmie ventricolari, il testosterone induce un recupero del ritmo cardiaco maggiore; mentre la donna con il progesterone, e soprattutto con i cambiamenti progestinici e estrogeni, ha una maggiore difficoltà a ripolarizzare la muscolarità, il muscolo cardiaco.

Le diversità farmacocinetiche le abbiamo già sottolineate, le farmacodinamiche esistono, ci sono inoltre: quantità diverse di recettori, vedremo degli esempi; mutazioni, differenze genetiche e maggiori interazioni farmacologiche per politerapie. La donna si ammala più tardivamente dopo la menopausa prevalentemente, e quindi assume più farmaci insieme, e quindi è soggetta a interazioni tra farmaco e farmaco.

Le posologie sono state studiate per soggetti di sesso maschile (spesso giovani volontari sani), maschi di un peso medio intorno ai 70 kg. Abbiamo già menzionato le fluttuazioni ormonali e esiste una forte carenza di studi preclinici e clinici “genere orientati”, anche se sono state intraprese delle azioni particolari che possano supplire a questa carenza, non sono ancora perfettamente recepite. È importante sottolineare nella farmacoutilizzazione quali sono le classi di farmaci più consumate dalle donne.

Quali sono le classi di farmaci più prescritti alle donne? Quale può essere la loro esposizione differenziale per genere? In questa diapositiva vedete riportate con delle colonnine di vario colore: blu per il sesso maschile la spesa pro capite per gli uomini, e con le colonnine di colore grigio la spesa pro capite per le donne, e poi la prevalenza d'uso, indicata con la linea continua rispettivamente grigia per le donne e blu per gli uomini. Antimicrobici in questo caso vuol dire, sia antibiotici che antifungini e antivirali e come vedete, dai 20 anni in su, tutte queste categorie di farmaci sono più prescritte, più consumate e più usate dalle donne rispetto agli uomini, con qualche differenza poi, e un appiattimento, un ricongiungimento di queste due curve di prevalenza di uso in età che vanno da 65 ai 70 anni in poi. L’uso ed il consumo per l'uomo e per la donna sono simili. Gli antimicrobici costituiscono oggi la prima classe di spesa per il sistema sanitario, nazionale. Come si evince da questo rapporto OsMed pubblicato nel giugno 2016 e che riguarda l'uso dei farmaci in Italia.