Buongiorno a tutti, ringrazio il professor Malorni per avermi invitato a partecipare a questo importante corso farmacia. Mi chiamo Roberto Manfredini e  sono professore ordinario di medicina interna all'Università di Ferrara e direttore della Unità Operativa complessa di clinica medica presso l'azienda ospedaliero-universitaria di Ferrara. L'argomento che mi è stato assegnato è la cronoterapia, ovvero la possibilità di temporizzare la tua una terapia per ottenere dei risultati migliori (concetto che ovviamente deriva dalla disciplina della cronobiologia.

La cronoterapia è una branca della medicina che studia la funzione con il rispetto del tempo. Il tempo in medicina (facendo riferimento alle Tre età dell'uomo di Giorgione e alle tre età della donna di Klimt) è sempre considerato come un tempo che scorre in senso longitudinale, quindi dalla nascita all'adulto fino all'anziano. Nella realtà esiste un tempo interno trasversale in ogni momento della nostra vita, dove tutte le funzioni biologiche del nostro organismo rispettano l'elettricità. Devo dire che il concetto di tempo è ben noto fin dall'antichità: già Ippocrate parlava del ritmo delle stagioni, ma in realtà il ritmo più famoso e studiato in questi ultimi anni è il cosiddetto ritmo circadiano. La terra impiega circa 24 ore per svolgere una rotazione completa sul proprio asse e quindi,  una parte della giornata è esposta alla luce e una al buio (questo è il denominatore comune dell' organizzazione dei ritmi). Il primo cronobiologo a scoprire i cicli fu Androstene di Taso. Androstene abitava nella stessa cittadina di Nearco, il potente ammiraglio di Alessandro Magno. La storia narra che Nearco, prima di partire per la  spedizione di Alessandro Magno, invitò il suo amico a salire a bordo della nave ammiraglia. In un primo momento il Androstene rifiutò l’invito, dichiarando di non sentirsi adatto alle spedizioni militari, ma cambiò idea quando Nearco gli fece notare che era per lui un’occasione per osservare terre lontane. 

In questo viaggio Androstene descrive per la prima volta come  cambiano le foglie del tamarindus alla luce e al buio e quindi è la prima descrizione di un ritmo circadiano in natura. I cianobatteri, gli esseri più antichi al mondo, (apparsi tre miliardi di anni fa) sono gli esseri più antichi al mondo ad avere un ritmo cicadiano. Attualmente, l’essere più antico al mondo è un’ alga unicellulare da 2,8 miliardi di anni che ha tre funzioni principali (la fotosintesi, la luminescenza e la riproduzione cellulare). La disciplina è antichissima, la descrivono per la prima volta in Grecia, ma l’esperimento verrà riprodotto da De Mairain, grande studioso di Francia. De Marain riproduce l'esperimento di Androstene e scopre che anche se si tengono le tapparelle chiuse, le foglie si aprono e chiudono (quindi vuol dire che c'è qualcosa all'interno della vita della pianta che va al di là della luce o del buio). Quattro anni fa, quando i tre studiosi americani che hanno identificato l'orologio biologico, vincono il Premio Nobel per la medicina, che diventa ampiamente divulgativa. Pochi mesi fa uno dei più prestigiosi giornali al mondo di medicina, il “New England Journal Medicine”, ha fatto una review sui meccanismi circadiani.

L’articolo tocca alcuni punti importanti: come è organizzata la fisiologia di tutti gli organismi, di come esistano dei neuroni pacemaker con un circuito molecolare biochimico molto particolare(per cui dettano il ritmo ma tutte le funzioni viventi) l’esistenza degli orologi periferici e la desincronizzazione dei ritmi (questo può portare malattie curabili con trattamnenti basati sui ritmi cicadiani) e la cronoterapia. Guardando il meccanismo sincronizzatore dell'organismo dell’alternanza luce/buio, si nota che la luce arriva all'occhio attraverso la retina ma non oltre all' autostrada che ci permette di vedere, c'è un'altra autostrada molto più ancestrale che si chiama “fascio rettile ipotalamico diretto”. In questa autostrada la luce non porta immagini, ma solo il concetto di luminosità viene portato a una sorta di piccola zona del cervello che si chiama “nucleo soprachiasmatico”(sono non più di 20 30.000 neuroni che hanno una capacità di dettare i ritmi) e parte un segnale (tipo un interruttore). Se c'è la luce il segnale si ferma, si blocca la melatonina e l'organismo sta sveglio. Se c'è buio si accende il segnale, viene formata la melatonina e  viene sonno. Questo avviene perché siamo animali diurni e da sempre siamo stati abituati a essere attivi nelle ore illuminate e a riposo nelle ore notturne.

Il meccanismo molecolare è molto complesso ed è sostanzialmente un meccanismo a feedback contro regolatorio, per cui i geni di questo meccanismo producono delle proteine prodotto. Quando le proteine prodotto arrivano a una certa concentrazione critica per feedback negativo, si stoppa la loro produzione, si torna indietro ai precursori e il ciclo ricomincia (in una fase diurna e  in una fase notturna nell'arco delle 24 ore, ritmo circadiano). Oltre all’orologio che sappiamo avere nell’ippotalamo, negli ultimi dieci anni si sono scoperti anche altri orologi degli organi periferici. Questi orologi hanno caratteristiche di controllo dei ritmi, in parte rispondenti all'orologio principale (alla luce e al buio), ma soprattutto ogni orologio periferico risponde agli stimoli particolari. Un esempio è l'orologio biologico del tratto gastrointestinale (che risponde al cibo) o l'orologio biologico del cuore (che risponde ai metaboliti) i  cui meccanismi sono sia intercellulari che intracellulari ( particolarmente complessi ma molto delicati).