Salve, sono un primo ricercatore e lavoro al centro di riferimento di medicina di genere dell'Istituto Superiore di Sanità. Mi chiamo Enrico e nel reparto di fisiopatologia di genere mi occupo prevalentemente delle differenze di genere e, in particolare, delle malattie autoimmuni. Infatti, il titolo di questa lezione è "Malattie autoimmuni e gravidanza". Le malattie autoimmuni colpiscono prevalentemente il sesso femminile e le diverse fasi della vita di una donna impattano in maniera differente su queste malattie. Sicuramente, la gravidanza è uno di quei periodi della vita della donna che comporta maggiori cambiamenti, soprattutto morali, che hanno un'influenza importante sulle malattie autoimmuni, sia per quanto riguarda la loro incidenza che per quanto riguarda le manifestazioni e la gravità di queste malattie.

Ma cominciamo a dire cosa sono le malattie autoimmuni. Comprendono più di 80 disturbi cronici che colpiscono quasi il 5% della popolazione nei paesi occidentali. L'eziologia di queste malattie è ancora poco nota; ancora oggi non è del tutto definita, ma le prove disponibili indicano che fattori genetici e ambientali, legati agli stili di vita, interagiscono nello sviluppo della malattia. Le malattie autoimmuni, come abbiamo già detto, hanno una maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini e sono considerate tra le principali cause di disabilità per il sesso femminile.

Ho pensato di dividere questa lezione in due parti: nella prima parte parlerò prevalentemente delle differenze di genere nella risposta immunitaria e del ruolo degli ormoni sessuali in queste differenze. Successivamente, parlerò delle malattie autoimmuni, in particolare di alcuni esempi specifici di malattie autoimmuni, delle differenze di genere in queste malattie e del loro decorso durante la gravidanza.

Cominciamo con la prima parte della lezione sulle differenze di genere nella risposta immunitaria. Le differenze di genere nella risposta immunitaria sono molto importanti perché le donne hanno una risposta immunitaria, sia cellulare che umorale, più forte e potente rispetto agli uomini. Infatti, nelle donne è stata osservata una più efficace fagocitosi e presentazione antigenica da parte delle cellule del sistema immunitario coinvolte. Nelle donne è stata evidenziata anche una più forte produzione di alcune citochine in risposta alle infezioni. In particolare, vorrei ricordare una più forte produzione dell'interleuchina Alfa, quindi dell'Interleuchina 1, che è un acido citochina molto importante, specialmente durante la pandemia di COVID-19. Sappiamo che l'Interleuchina Alfa è una citochina altamente protettiva che ha un ruolo specifico nei confronti del virus, e quindi questa più forte produzione dell'Interleuchina da parte delle donne può in parte giustificare il fatto che siano maggiormente protette dalla forma più severa della malattia.

Inoltre, tornando alle differenze nella risposta immunitaria dei due sessi, è stato osservato un più elevato numero di linfociti T Helper CD4 positivi nelle donne, così come più elevati livelli di anticorpi circolanti. Questa risposta immunitaria più forte è stata osservata non solo negli esseri umani, ma anche in specie meno evolute, come nell'aquila, nella scimmia, nel topo e persino nel riccio di mare. Questo probabilmente per motivi evolutivi legati alla conservazione della specie. Il sesso femminile deve difendersi in maniera più efficace dagli agenti patogeni dell'ambiente esterno, essendo responsabile della procreazione.

Ma quali sono le conseguenze di questa differente risposta immunitaria nei due sessi? Le donne hanno una risposta più forte, ma questo è un'arma a doppio taglio, perché le rende più resistenti alle infezioni ma anche più suscettibili a tutte quelle malattie immunomediate, come le malattie infiammatorie e quelle autoimmuni. I fattori correlati al genere e al sesso interagiscono nello sviluppo della risposta immunitaria. Quando parlo di fattori correlati al genere, intendo quei fattori socio-economici, psicologici e culturali che la società si aspetta dal femminile e dal maschile. Quando parlo di fattori legati al sesso, intendo quei fattori biologici che differenziano i maschi dalle femmine. I fattori che interagiscono nella risposta immunitaria legata al genere e al sesso sono fattori genetici, fattori epigenetici, fattori legati agli stili di vita e all'ambiente, e fattori legati al microbiota. Vedremo dopo come il microbiota sia differente nei due sessi e come questo possa influire sulla risposta immunitaria e sulla tolleranza.

Iniziamo a descrivere brevemente questi fattori, cominciando dai fattori genetici. In particolare, parliamo dei cromosomi sessuali. Ricordiamo che nelle cellule femminili sono presenti due copie del cromosoma X, mentre nelle cellule maschili è presente un cromosoma X e un cromosoma Y. La trascrizione dei geni presenti in entrambi i cromosomi X nelle cellule femminili potrebbe portare a una pericolosa sovraespressione dei loro prodotti, che viene evitata mediante l'inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X. Tuttavia, questa inattivazione non è completa e alcune regioni sfuggono all'inattivazione, comprese circa il 10% del cromosoma X, che rimane espresso in entrambi i cromosomi X. Di conseguenza, i prodotti genici espressi in queste regioni possono essere sovraespressi nelle cellule femminili.