Buongiorno, mi chiamoGiuseppe Novelli, sono un Professore di Genetica all'Università di Roma-Tor Vergata. Oggi affrontiamo un argomento importantissimo: parliamo di Epigenetica e Genere.

Qual'è ilrapporto fra queste due cose? Allora, io penso che dovremmo cominciare a definire innanzitutto quali sono le differenze morfologiche tra gli individui.Se voi guardate questa fotografia nella slide, è difficile qui distinguere, sulla base delle sole caratteristiche “di vestito”, di aspetto fenotipico; il maschio dalla femmina. Cioèl’uomo e la donna rappresentano un esempio di grande diversità tra individui, ma non esiste nessuna peculiarità legata all'aspetto che ci possa dire, tra un maschio ed una femmina, qual'è la vera ed intrinseca differenza.Dobbiamo scendere un po'all'interno delle cellule, come in questo caso, e guardiamo nei cromosomi degli umani, troviamo una belladifferenza: questi rappresentati nella slide, sono i due cromosomi, che sono chiamati i cromosomi sessuali; uno è più grande, lo vedete, ed è il cromosoma X; el'altro è un po' più piccolo, ed è il cromosoma Y, che è tipico ed è caratteristico del maschio nella grande maggioranza dei mammiferi, con qualche eccezione.Noi dobbiamo capire che,avere due cromosomi X come in tutte le femmine, oppure uno solo ed un Y come nei maschi, comporta una grande differenza, questa è la differenza biologica tra un maschio ed una femmina, non si può prescindere da queste due strutture. Naturalmentei cromosomi contengono dei geni specifici, non è detto che la costituzione cromosomica sia assoluta, infatti noi conosciamo anche delle eccezionia questo, perché, come potete notare dalla slide, per es.: se un gene per la mascolinità che è nascosto qui dentro, si trasferisce in quest'altro punto della slide, beh, qualche volta abbiamo una femmina che, dal punto di vista “esterno”, fenotipico, è un maschio genetico, perché contiene materiale maschile all'interno del cromosoma; e viceversa: qualche volta è nata qualche femmina perché questo non funziona.Come vedete qui (sempre nella slide), sul cromosoma Y, che è quello tipicamente maschile, ci sono i geni che in qualche modo determinano quello che sarà poi il sesso della persona.Infattiil gene principale, più importante, è questo signore qui: SRY che è quello cheregola il rilascio del testosterone, quindi in qualche modo tutte le conseguenze dell'essere maschio. Al contrario, nelle femmine, non c'è il cromosoma Y, ma ci sono due cromosomi X che funzionano e che sono uguali, ma attenzione:nelle femmine dei mammiferi uno solo di questi funziona bene, l'altro, lo vedete, è più scuro, è fatto di un carattere un pochino più “bloccato”, noi diciamo che è “inattivato” per rendere le femmine in qualche modo uguali come i maschi, mi riferisco cioè a quello che chiamiamo “effetto di dose”. Non tutti i geni sono bloccati, qualcuno sfugge all'inattivazione, vedete qui: questo ad esempio sfugge, e allora le femmine hanno una doppia dose di questo, e questo, poi lo vedremo, può essere più importante nel definire alcune malattie tra il maschio e la femmina.Questo fenomeno è storico, è una storia molto vecchia, e lo dobbiamo a questa Ricercatrice: Mary Lyon. All'inizio degli anni 60 scoprì, osservando il mantello di un gatto, la ragione per cui fosse fatto di macchie di colori diversi. Questo è dovuto al fatto che dei due cromosomi X di questa femmina di gatto, uno era attivo ed uno era inattivo, e secondo le zone c'era un effetto diverso.

I geni che sfuggono alla inattivazione sul cromosoma X possono rendere, a volte, le femmine più sensibili ad alcune malattie rispetto al maschio.Ad es.: noi sappiamo chealmeno il 15% dei geni presenti sul cromosoma X continuano a funzionare in doppia dose,cioèsono espressi anche dal cromosoma X inattivo.Naturalmente questo fa una bella differenza perché vuol dire checi possono essere effetti di dosaggio di proteine, di enzimi che sono diversi tra i due sessi solo guardando il cromosoma X.Per es.:è noto che il cromosoma X nelle femmine normali, ogni tanto si riattiva un po' di più quando c'è un tumore, in alcuni casi: il cancro della mammella, e questo può dare un effetto,è come se i geni si risvegliassero, e questo causa qualche complicanza, a volte anche qualche conseguenza molto seria e grave nello sviluppo del tumore. Nelle femmine, proprio per la presenza di un cromosoma X attivo ed uno inattivo si crea una sorta di mosaicismo:le macchie bianche e nere del gatto(questo è il mosaico),alcune aree sono nere perché funziona un cromosoma X; altre sono bianche perché funziona l'altro.Questa è una condizione di mosaicismo ed è presentein tutte le femmine dei mammiferi. C’è una differenza tra questi due cromosomi X, e noi grazie a ciò abbiamo capito l’epigenetica che effetto fa, perché voi sapete cheesiste una sindrome genetica, si chiama “Sindrome di Turner”: sono quelle femmine che di cromosomi X ne hanno uno, è come se si fosse perso l’altro, non c’è, sembrerebbe un maschio: un solo X ma manca l'Y, quindi è un maschio mancato oppure una femmina che ha perso un altro X? È possibile. In queste ragazzine, che sono per il resto anche normali, hanno trovato una differenza i ricercatori:ciò che fa la differenza è l'appartenenza di questo unico X che rimane, fa la differenzase è di origine materna o paterna, cioè se l'hanno ereditato dal papa oppure dalla mamma.

E sappiamo che esistono delle differenze perchéle ragazzine con sindrome di Down, in cui quello che rimane è la coppia materna, hanno una migliore capacità cognitiva rispetto all'altro. Questo dimostra chei due cromosomi X, pur essendo simili i contenuti dei geni, dal punto di vista funzionale, possono essere diversi, è un po' come “indossare un vestito diverso”...questa è la migliore definizione di epigenetica, “il vestito che indossano i geni”. Ma a seconda del vestito che uno indossa ci possono essere differenze notevoli.Quindi se il vestito è quello che hai ricevuto grazie all'X del papa, ti esprime in un modo, se il vestito va su quello della mamma, ti esprimi in un altro, perché dipende dal vestito differente che indossi se passi dalla via paterna o dalla via materna, e questa è una cosa interessante con cui è stato scoperto, da un po' di anni ormai, che l’epigenetica ha un ruolo importante nel far funzionare i geni.Allora l’epigenetica riguarda ciò che indossano i geni, le molecole chimiche con cui il DNA viene ricoperto, viene in qualche modo rivestito, questo fa la differenza, quindi non è quello che è scritto nel codice genetico del DNA, ma l’epigenetica è quello che ricopre, che riveste, il DNA, e questo fa una grande differenza.

Che cos'è l’epigenetica?Dal punto di vista chimico, che cos'è questo vestito? Di che cosa è fatto questo vestito? Eventualmente si veste tutto il DNA?Vi ricordo chenoi abbiamo due metri di Dna nel nucleo di ogni nostra cellula, quindi è una molecola di una lunghezza incredibile,eppure è impacchettato in modo talmente complesso dal vestito che entra in un piccolo nucleo, e come sapete è anche difficile vederlo al microscopio. Si tratta di che cosa? Si tratta di modificazioni chimiche che si chiamano metilazione del promotore. I promotori sono gli interruttori dei geni che lo fanno funzionare in più, promuove l'espressione di un gene, le modificazioni istoniche sono le proteine che permettono al DNA di compattarsi, di arrotolarsi, quando funziona all'interno di ogni nostra cellula;e poi ci sono deipiccoli RNA che si chiamano micro, o RNA, non codificanti che sono molecole non di DNA,vedete,ma di RNA che è molto simile al DNA, che è collegato, che in qualche modo ne è anche trascritto, perché dipende da lui quando la informazione per costruire questi è contenuta all'interno del DNA, ed ecco quello che viene fuori:in base a queste modificazioni chimiche si ha un rimodellamento della cromatina, cioè del modo con cui tutte questi due metri, insieme a queste sostanze che sono sostanze appunto proteiche, o molecole chimiche, si arrotola il DNA in modo molto complicato, e appunto costituisce la cromatinache, è quella che vediamo già ormai dai primi modelli di microscopio ottico in cui si vedeva questa sostanza che si colorava (ecco perché cromatina)all'interno di oggi nucleo.

Eccola rappresentata qui nella slide,in sostanza è come un gomitolo arrotolato su se stesso di questa grande molecola chimica,e le molecole di sostanze chimiche, che lo fanno srotolare o arrotolare, determinano quello che è appunto il vestito, la marchiatura del DNA, ed in base alla provenienza dei geni(origine paterna, oppure materna), questo compattamento della cromatina può essere diverso; per es.: sul paterno, questo è uno di questa zona che viene ricoperto che determina la funzione di questo gene, vedete qui è bloccato, quando c'è lui qui non funziona. Viceversa sul cromosoma materno è lui ad essere bloccato, e quindi il gene funziona, e questo spiega a volte le differenze diverse che vediamo sul cromosoma X, e quindi anche nel maschio rispetto alla femmina. Questo è esattamente il modello su cui funziona l’epigenetica legata in questo caso al sesso. Quando questo meccanismo di regolazione non funziona, perché può essere buttato, perché può essere alterato, si hanno delle conseguenze, anche a volte pesanti: malattie molto serie, gravi, si chiamano“malattie da imprinting”, a significare proprio“malattie da questa marchiatura del DNA”, da questo vestito che è alterato perché non fa funzionare il DNA come dovrebbe, esse sono per es.: la sindrome di Angelman; la sindrome di Prader Willi; la sindrome di Silver Russel; di Beckwith Wiedemann; sono patologie genetiche che sebbene rare, a volte sono molto debilitanti per quello che loro comportano. Naturalmente la differenza che comporta questo complesso meccanismo, è a volte una differenza significativa,questo meccanismo può essere influenzato da cose che sono tipicamente espresse nel maschio o nella femmina, come ad es.:la presenza di estrogeni tipicamente espressi, ormoni tipici del sesso femminile,in cui,gli estrogeni hanno una funzione protettiva perchè riducono l'appetito e aumentano il rilascio di energia, lo vedete qui, perché agiscono direttamente all'interno dello stimolare l’assunzione di quantità di grasso.