Buongiorno, sono la Dott.ssa Anna Ruggieri. In questa lezione parleremo delle differenze di genere nelle infezioni virali e nella risposta alla vaccinazione.

Differenze di genere tra uomini e donne nelle malattie infettive virali esistono, in generale, l'intensità e la prevalenza delle infezioni è più elevata nel sesso maschile che nel sesso femminile.Peròl'outcame ed il decorso della malattia è di solito peggiore nelle donne.Come si può vedere in questa tabella rappresentata nella slide, ad es.: gli uomini hanno una suscettibilità maggiore alle infezioni da HIV o da WNV- virus del West Nile trasmesso da artropodi; oppure da infezione da Hantavirus trasmessi da roditori; così come anche da virus dell'epatite B ed epatite C. Alcune delle malattie infettive virali con uguale incidenza tra uomini e donne, come ad es.:il morbillo, tuttaviahanno una gravità maggiore nel sesso femminile, probabilmenteper meccanismi legati a immunopatogenesidi cui parleremo, lo affronteremo un po' più in dettaglio con il corso di questa lezione. L'età in genere altera questo bias fra i sessi, probabilmente per un contributo degli ormoni sessuali. Nella maggior parte dei casi in cui si osservano differenze uomo-donna nei vari aspetti di suscettibilità e patogenesi delle infezioni virali note, i meccanismi responsabili non sono stati del tutto identificati. In generale, in risposta alle infezioni virali si hanno risposte immunitarie: innata; umorale e cellulare, più elevate; più efficace e più intense nelle donne, o comunque nel sesso femminile. Accanto a questa differenza nella suscettibilità alle infezioni virali, anche la risposta ai farmaci antivirali e le reazioni avverse ai farmaci sono diverse tra uomini e donne, in generale (come si vede un po' in questa tabella in cui sono riportate ad es.: la terapia arv per HIV; oppure la vecchia terapia anti-HCV basata sull'utilizzo dell'interferone e della ribavirina); si ha unarisposta migliore nelle donne al trattamento antivirale rispetto agli uomini (in questi casi), ma questole donne lo pagano con una maggiore frequenza di reazioni avverse al trattamento farmacologico.

Ora farò una carrelata sui dati di sorveglianza riportati dall'ECDC nel corso di vari anni per le malattie infettive per le quali esiste anche la vaccinazione; per alcune invece la vaccinazione non esiste.

Ad es.: qui vediamo idati di prevalenza della difterite nell'anno 2016 nei paesi europei. Si vede una differenza di prevalenza tra uomini e donne, con una prevalenza sicuramente maggiore nel sesso femminile nelle fasce di età più avanzate: tra 45 e soprattutto gli over 65.

Per quanto riguarda la parotite nel 2016: gli uomini hanno avuto una maggiore frequenza di parotite rispetto alle donne in tutte le fasce di età colpite, considerate con un rapporto uomo-donna di 1,3:1.

La pertosse: vediamo che non ci sono differenze grandissime tra uomini e donne, ma tuttavia in tutti i gruppi di età si è avuto un rapporto uomo-donna di 0,8:1,ossia le donnesono state più affette da pertosse rispetto al sesso maschile.

Il tetano: i casi di tetano si sono verificati in Europa nel 2016 più frequentemente negli uomini in tutte le fasce di età soprattutto sotto 65 anni; mentre negli over 65 la frequenza è risultata superiore nelle donne,e quindi il rapporto uomo-donna complessivamente è stato di 0,8:1.

La malattia pneumococcica invasiva:questa ha avuto predominanza negli uomini in tutti i gruppi di età con un rapporto 1,2:1 tra uomo e donna.

Epatite B acuta: questidatisono precedenti al 2016. Vediamo che la barra evidenziata in verde chiaro rappresenta gli uomini; quella in verde scuro rappresenta le donne. Si vede che lafrequenza dei casidi epatite B acuta è stata maggiore negli uomini: il rapporto è di 1,7:1.

Epatite C: nel 2016 è stata decisamente prevalente nel sesso maschile: il rapporto uomo donna è di 1,9:1.Ovviamente questedifferenzesonopresenti in tutte le fasce di età e sono maggiormente evidenti nelle fasce di età più colpite che sono quelle centrali: tra i 25 e 44 anni.

Virus Chikungunya: abbiamo visto le differenze di prevalenza uomo-donna per alcune malattie infettive prevalentemente a trasmissione interumana; vediamo adesso anche i virus che sono trasmessi da artropodi, in questo caso analizziamo il virus Cichungunya che è trasmesso dalla zanzara. Anche qui si hanno delle differenze tra uomo e donna. La maggior parte dei casi si è verificata nel sesso femminile nella fascia di età 25-44 anni ed il rapporto uomo donna è stato di 0,8:1.

Virus Zika: anch'esso è trasmesso dalla zanzara.Anche qui si ha unaprevalenza di circolazione e di affezione nel sesso femminile rispetto al sesso maschile, il rapporto complessivo uomo-donna era di 0,7:1, anche qui nelle fasce di età tra i 25 e 44 anni ed i 45-64 anni.

I casi di morbillo: abbiamo visto nella prima slide che l'incidenza per alcune malattie virali è uguale; ma poi outcame invece è diverso con una maggiore gravità nel sesso femminile. Nei dati del 2012-ECDC rileviamo una differenza minima, non significativa, nella prevalenza tra uomini e donne.

Allora adesso analizziamo un pochino più in dettaglio quali possono essere i meccanismi ipotizzati e dimostrati, o in via di dimostrazione, o comunque messi in evidenza, alla base della disparità tra i sessi nella patogenesi e nella suscettibilità di infezioni virali. I meccanismi essenzialmente sono basati: sulle differenze nella risposta immunitaria; differenze dovute all'assetto ormonale, legate agli ormoni sessuali; e a meccanismi di regolazione genetica ed epigenetica. Analizziamoli un po' più in dettaglio.

Allora, per quanto riguardala diversità nella risposta immunitaria ai virus tra i sessi, in generale, nell'uomo così come nei modelli murini, gli individui di sesso femminile sviluppano risposte immunitarie, sia innata che umorali che cellulo-mediate, verso gli antigeni virali, più intense, più elevate rispetto al sesso maschile.In realtà lecellule femminili dell'immunità innata esprimono livelli di TLR circa10 volte più elevati rispetto agli uomini. I TLR sono dei recettori che sentono la presenza dei componenti e degli antigeni microbici in generale e stimolano quindi la produzione di citochine infiammatorie dell'interferone.Quindila prima linea di difesa, quella dellaimmunitàinnata, è più elevata nel sesso femminile che nel sesso maschile, successivamente, quando si ha l'espansione clonale delle cellule B; la produzione di immunoglobuline e di anticorpi, anche i livelli di immunoglobuline sono più elevati nelle donne rispetto agli uomini;ed infine, per quanto riguardal'attivazione della risposta delle cellule T:anche qui,è presente un'intensità più elevata nelle donne rispetto agli uomini.In generale, sia le risposte th1 che th2 sono più elevate nel sesso femminile rispetto al sesso maschile.Quindi vediamo schematicamente comele risposte immunitarie (innata; cellulo-umorale; cellulo-mediata) sono sempre più elevate nelle donne rispetto agli uomini;e poi quando si ha laclearance virale, e quindi ilsistema immunitario torna a livelli basali (che anche sono diversi tra uomini e donne),vediamo chequesto fa sì che nelle donne, in cui i livelli di immunità basali sono più elevati che negli uomini,si abbia una maggiore predisposizione ad avere i fenomeni di immunopatogenesi; mentre nell'uomo, dove la risposta immunitaria è un pochino più bassa, anche a livelli basali, si abbia una maggiore propensione alla cronicizzazione delle infezioni virali.

Questa immagine nella slide è unasintesi delle varie ipotesi che sono alla base della disparità dei sessi e che mettono in relazioneildanno causato dalle infezioni virali con la risposta immunitaria. Vediamo chequando la risposta immunitaria è debole, il danno dovuto all'infezione è molto alto, e questo è in genere unbais per l'uomo, per il sesso maschile. Al contrario, nelle donne (in cui la risposta immunitaria è molto più intensa) la maggiore risposta immunitaria espone ad un danno maggiore le donne.Quindiil sistema immunitario determina un po' l'outcome della risposta alle infezioni virali, il tutto ovviamente èinfluenzatodaaltri mediatori,cioè:gli ormoni sessuali e l'assetto cromosomi; fattori legati al genere più che al sesso,cioè quellicomportamentaliesocio-culturali.

Una cosa interessante è chela differenza tra i sessi nella risposta immunitaria è conservata nella scala evolutiva in varie specie animali;infatti è stato osservato chelerisposte immunitarie sono sempre più elevate nel sesso femminile rispetto al sesso maschile in varie specie:nel riccio di mare; nel moscerino della frutta; nella mosca; nello scorpione; nella lucertola; nella cinciallegra; nel topo; nella scimmia; nel genere umano infine.Quando c'è unaconservazione lungo le scale evolutive, questo indica chequesto costituisce un vantaggio per la specie.ù

Vediamo adessoqualcheesempiodidimorfismo sessuale nelle infezioni virali.Ad es.:tra i virus a DNA, l'herpes Simplex 1 e 2, causa herpes genitale negli adulti; nei topi trattati con gli estrogeni, la sopravvivenza è maggiore e migliorano la patologia vaginale e l'infiammazione; nelle donne, in generale, si ha una maggiore produzione di IgG e IgM rispetto agli uomini in risposta a questa infezione virale, e le femmine infettate con l'herpesSimplex 2 sono protette grazie all'attivazione delle cellule T citotossiche contro i danni neurologici e contro la reattivazione di questo virus che, come sappiamo,provoca infezioni latenti.

Un altro es.:tra i virus da RNA: l'HIV.Neglistudi di meta-analisiè stato visto chele donne affette da HIV hanno il 41% in meno di RNA virale rispetto agli uomini in seguito ad infezione primaria. L'HIV nelle donne induce ad una maggiore produzione di interferone 1 da parte delle cellule dendritiche plasmacitoidi attraverso l'attivazione delTLR7,ciò perfettamente in linea con quanto abbiamo detto in generale nella risposta immunitaria. Questerisposte delle immunità innata cellulare fanno sì che la replicazione di HIV sia limitatanel sesso femminile, e si ha una attivazione cronica nelle donne delle cellule T cd4+ e cd8+. Un altro dei fattoriche influenzano significativamente le differenze di risposta uomo-donna alle infezioni virali, èl'assetto ormonale degli ormoni steroidei, ossia gli ormoni sessuali.In generale l'effetto paradigmatico degli ormoni sessuali sul sistema immunitario è che gli estrogeni sono immunostimolanti; mentre gli androgeni di progesterone hanno in genere effetti immunosoppressivi.Infattigli ormoni sessuali sono prodotti e circolano in concentrazioni diverse tra i sessi, anche in relazione alle diverse fasi evolutive, e svolgono diverse funzioni.I recettori per gli ormoni sessuali sono presenti sulle cellule del sistema immunitario,e quindila risposta immunitaria alle infezionièsignificativamente regolata,è influenzata dagli ormoni.Ma oltre a questoeffetto generale degli ormonicomeimmunomodulatori,e quindi diciamo sonoresponsabili un po' della risposta diversa tra gli uomini e le donne alle infezioni;alcuni virus rispondono direttamente agli ormoni sessuali;in particolare: alcunistudihanno proprio messo in evidenza deimeccanismi ben precisi con cui gli ormoni sessuali attivano o disattivano in qualche modo l'espressione di alcuni virus come: l'epatite B; il Papilloma virus.Ora ne vedremo degli esempi con i dettagli sul meccanismo.