Buongiorno, io sono laProfessoressa Gloria Taliani, sono unaProfessoressa di Malattie Infettive e oggi ci occuperemo insieme di un aspetto particolarmente interessante nell'ambito delle Differenze di Genere. Esso riguarda la differenza possibile;da dimostrare; da verificare nel tempo; e che comunque che ha suscitato un interesse costante negli anni nei ricercatori che si sono occupati delle malattie infettive gravi nei pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva; o nei reparti specialistici di malattie infettive;ovverosia: della differenza di genere nella gestione; così come anche nell'esito, di una malattia grave, qual'è la Sepsi.

C’è da fare una premessa: in linea di principio, in linea di massima, gli uomini;i maschi, hanno una discreta maggiore tendenza a sviluppare le infezioni e sono sostanzialmente anche più suscettibili di sviluppare delle infezioni gravi, sia di tipo localizzato, quindi con un'espressione patologica d'organo; e sia invece di tipo generalizzato, quindi con un impatto sulla malattia che coinvolge molteplici organie che è caratterizzata dall'invasione dell'infezione nel torrente circolatorio. Di conseguenza, è un'esperienza comune quella di osservare che i maschi sono più spesso ricoverati in un'unità di terapia intensiva per effetto della comparsa di malattia asettica.Quindi l'uomo,il maschio è il cliente dominante, è il paziente principale, è più frequentemente ricoverato nelle unità di terapia intensiva per la cura della Sepsi.Ma questo ha un'estensione anche ad altre condizioni morbose, per es: gli eventi traumatici; la condizione di shock legato o meno alla presenza di Sepsi, e probabilmente questo ha che vedere con lacondizione ormonale, perché è intuitivo, è prevedibile che le differenze principali tra maschi e femmine, a parità di gravità di malattia, a parità di gravità del coinvolgimento patologico collegatoad es.: ad un trauma; l'esito, l'outcame della patologia, sia più grave nei maschi che nelle femmine.Infatti vediamo chenel maschio, sia che la ferita, il trauma, siano chiuse, sia che siano invece aperte, con ferita penetrante, hanno una mortalità sostanzialmente maggiore rispetto al corrispettivo genere femminile.

L'ipotesi più accreditata è chela differenza ormonale, nella donna rispetto al maschio, sia responsabile di una diversa evoluzione e di una diversa probabilità di sopravvivenza che conferisce alle donne, ma soprattutto ad alcune donne (quelle nella fase ormonale fertile, caratterizzata quindi da una prevalenza di 17 beta estradiolo), conferisce al sesso femminile, un vantaggio in termini di sopravvivenza, con una protezione che riguarda, come vediamo dalla slide, tutti gli organi esposti,rispetto invece a quello che si osserva nel maschio, nel quale, prevale la presenza di idrotestosterone; oppure nella donna dopo l’età menopausale che, probabilmente un po' si allinea dal punto di vista del profilo ormonale al maschio di pari età o anche di un'età più giovane.Quindi, complessivamente, quello che è più accreditato nel pensiero generalizzato,l'ipotesi più accreditata è che la condizione femminile in età fertile, quindi in epoca pre-menopausa sia caratterizzata da una sostanziale protezione verso il rischio di mortalità per Sepsi severa; per shock settico, o non settico; e per gli eventi collegati a condizioni traumatiche. Di fatto è un'osservazione comune quella chele donne abbiano una sopravvivenza migliore in corso di infezione, soprattutto nelle infezioni severe.

C'è da dire chequesta percezione in parte può essere contraddetta da alcuni studi,come vedremo poi in seguito,ma ha una serie di impatti concettualmente rilevanti a sostegno dell'ipotesi: sicuramente la presenza di estrogeni riduce la chemiotassi e il danno legato alla risposta flogistica; alla noxa patogena, che sia traumatica o che sia anche infettiva.E questa può essere unacondizione favorevole; è una condizione chepuò giustificare, può rendere plausibile,il vantaggio conferito alla donna in età pre-menopausale dal suo profilo ormonale.D'altra parte, gli estrogeni conferiscono una migliore tolleranza all'ipossia, e questo giustifica il fatto che nelle donne, in condizioni di shock; in condizioni di perdita di sangue, di emorragia estesa, il danno conseguente alla riduzione di emoglobina circolante sia meglio tollerato,e quindi conferisca unvantaggio in termini di riduzione del danno e di migliore sopravvivenza.D'altra parte ancora, gli estrogeni conferiscono un vantaggio in termini di funzione cardiaca; e anche di impatto e immunitario, e la produzione di deidroepiandrosterone e androstenediolo che è prodotto in parte dalla metabolizzazione del DHEA, può conferire di nuovo un vantaggio sul miglioramento della funzione cardiaca, sulla riduzione dell'infiammazione della poptosi, e quindi nel tempo conferire a sua volta un vantaggio in termini di soprapresenza, sia alla Sepsi; sia al trauma, sia all'emorragia.Questoquadro generalizzato sembra essere dipendente dalla quantità di 17 beta estradiolo, tanto che,nell'animale da esperimentofondamentalmente(perché gli studi di somministrazione esogena di 17 beta estradiolo hanno una base soprattutto sperimentale),quello che si evince è che il 17 beta estradiolo riduce lo stato infiammatorio, e quindi c'è un corrispettivo decremento della sintesi di interleuchina 6.

Migliora la risposta vascolare,riduce quindi il danno ischemico, grazie al fatto che,sia l'espressione di M ossigenasi(che fa parte del gruppo delle Heat shock proteine);sia quelle della Heat Shock Proteine 70, favoriscono la protezione delle cellule nei confronti dello stress, e quindi hanno un effetto protettivo.Di nuovo,17 beta estradiolo, ha una capacità sul tessuto polmonare di ridurre la sintesi di citochine proinfiammatorie, e quindi di ridurre la probabilità di formare edema ed infiltrazione neutrofilica.Cosi come anche:ridurre l'espressione di citochine proinfiammatorie all'interno del tessuto epatico, e di nuovo sono coinvolte m ossigenasi e la famiglia delle proteine dello heat shock. Anche a livello renale, il 17 beta estradiolo è capace di ridurre, di attenuare, di modificare in senso favorevole l'insufficienza renale attraverso la riduzione dell'infiammazione dell'apoptosi; ed infine sull'impianto cellulare neutrofilico si riduce l'interazione tra i neutrofili, e migliora l'attività delle cellule dendritiche, quindi la capacità anche di riconoscere gli antigeni e di svolgere un'azione di controllo sullo stato infiammatorio generale, anche attraverso l'attivazione macrofagica. Tutto questo, come dicevo, nell'animale da esperimento è ben evidente, e quindifornisce un modello in qualche modo attendibile, o comunque plausibiledi beneficio legato alla presenza degli ormoni femminili nella donna in epocapre-menopausale. Ma quando si va aguardare attentamente l'associazione tra la mortalità a 30 giorni in pazienti ricoverati all'interno di unità di terapia intensiva ed il genere, quindi il rapporto con il sesso, guardando attentamente anche il valore che ha la presenza di donne in epoca pre-menopausale rispetto a quelle in età successive,quello cheappare evidente su un numero più che considerevole di pazienti(perché stiamo parlando di oltre 127 mila pazienti ricoverati) è chenon ci sono in realtà differenze di genere nella mortalità aggiustata per fattori di rischio della corte interamente considerata. A 30 giorni,se noi vediamo,il sesso femminile non ha alcun vantaggio: i limiti di confidenza si estendono al di là dell'unità; mentre invece non è così per altri ben noti fattori di rischio, come la presenza di comorbidità che incrementano, seppure di poco, il rischio di mortalità a 30 giorni; l'anno; l'età che incrementa del 6% di mortalità per ogni anno aggiuntivo; e la presenza di un precedente ricovero in unità di assistenza clinica prima di passare alla terapia intensiva.

Quindi sostanzialmente, non c'è un rischio sulla corte generalizzata e se andiamo a considerare le donne in età pre-menopausale, di nuovo non c'è nessun vantaggio, di nuovo i limiti di confidenza si estendono al di là dell'unità, e quindi non c'è nessun vantaggio conferito alle donne in età pre-menopausa; così come nell'intera corte; così come nelle donne in età post-menopausale; ma di nuovo tutti i fattori di rischio che abbiamo identificato sono gli unici predittori di una ridotta sopravvivenza.

Quindi questo studio sembra smentire l'ipotesi che ci sia un vantaggio nella donna pre-menopausale rispetto al rischio di mortalità.

Se andiamo a considerare le donne in funzione della patologia, e quindi ci limitiamo alla morte per arresto cardiaco o alla morte per sepsi, vediamo che la mortalità è influenzata dal genere, sia nella Corte totale, ma soprattutto nella categoria delle donne al di sopra di 45 anni(che hanno una mortalità maggiore rispetto al corrispondente genere maschile). Quindi non c'è una modulazione del rischio di mortalità, aggiustato rispetto agli altri fattori, nel gruppo della Corte generale, ma per alcune patologie ecco che la differenza riappare.