Buongiorno, sono Claudio Franceschi, sono Professore emerito presso l'Università di Bologna; ho insegnato immunologia; mi sono occupato di invecchiamento edi longevità umana. Sono contento di partecipare a questo corso perchéla differenza fra uomo e donna è stata abbastanza trascurata fino ad oggi. Dividerò la mia lezione in due parti, laprima parte riguarderà: sesso/genere e inflammaging (inflammaging è la teoria che io ho proposto per quello che riguarda le basi biologiche dell’invecchhiamento); una seconda parte invece riguarderà: sesso/genere e longevità con particolare attenzione per icentenari.

Un po' di dati: al primo di gennaio 2018, la popolazione residente in Italia è di 60 milioni e 484 mila unità. Il dato importante è che le persone che hanno più di 65 anni sono un numero eccezionale, una percentuale eccezionale, cioè il 22,6%. Da questa diapositiva, come vedete, dal censimento del 1991 al censimento del 2011 si è passati dal 15,3% al 20,8% delle persone con 65 anni ed oltre, quindi un incremento molto grande. C'è inoltre praticamente quasi un raddoppio; anche per quello che riguarda le persone di 80 anni e oltre: esse sono passate dal 3,4% al 6,1 % nel censimento del 2011. C'è una maggiore longevità di maggior percentuale di persone anziane nel mezzogiorno, e soprattutto gli ottantenni sono più presenti nel nord Italia. Con riferimento alla popolazione di 65 anni ed oltre, c'è un aumento della sopravvivenza, soprattutto degli uomini. Se nel 1991 la quota di donne vedove rispetto a quelle coniugate era del 50%, si è passati adesso al 37%. La popolazione, come ho detto prima, di 80 anni e più, raggiunge oggi il 7%, e quella di 100 anni e più, supera le 15500 unità. Quindi in Italia ci sono più di 15500 centenari oggi e sono più di 1000 quelli che hanno superato i 105 anni(quelli che noi chiamiamo semi-supercentenari), e ci sono 20 persone con più di 110 anni. Questi sono dati molto recenti dell'ISTAT rilasciati a settembre.

Veniamo all'inflammaging.

Nel 2000 ho proposto questa teoria generale dell'invecchiamento che ho chiamato “inflammaging” per sottolineare il rapporto tra infiammazione ed invecchiamento. Nel corso dell'invecchiamento si sviluppa un'infiammazione cronica di basso grado non dovuta ad infezioni, e la cosa più importante è chec'è una relazione profonda fra questa infiammazione cronica, questa inflammaging, e tutte le patologie età-associate: le patologie cardiovascolari; il diabete; i tumori; le demenze e cosi via.

Come vedete qui, praticamente in questa diapositivanon c'è malattia importante dell'invecchiamento che non abbia una forte componente patogenetica di tipo infiammatorio: si va dal cancro all'Alzheimer;“COPD” (l'alterazione cronica a livello dell'apparato respiratorio);la depressione; la sarcopenia (la perdita di forza di massa muscolare);osteoartrite;“CVD” (malattia cardiovascolare).Come sono arrivato a questa teoria?Ci sono arrivato perchéfacevo degli studi, sia sull'invecchiamento del sistema immunitario, quella che viene chiamata “immunosenescenza”, nelle persone anziane, nei centenari; e inoltre facevo degli studi sull'evoluzione del sistema immunitario: dagli invertebrati fino all'uomo.La confluenza di queste due linee di ricerca mi ha portato a proporre questa teoria dell'inflammaging, e come vedete in questa slide,siamo arrivati all'idea che non solo il sistema immunitario, ma anche il cervello; il microbiota intestinale; il tessuto adiposo; il muscolo; il fegato, insomma pressoché tutti gli organi del nostro corpo, partecipano a questa infiammazione cronica che si sviluppa con l'età e che è responsabile in gran parte delle patologie età-associate.Unmeetingmolto importante organizzato dall'Istituto Nazionale della Salute (NIH) negli Stati Uniti alla fine del mese di ottobre 2013, si concluse con questa specie di dichiarazione, a questo manifesto, di quella che è stata chiamata“Geroscienza”.

La Geroscienza è un modo nuovo di indicare appunto l'invecchiamento, e suggerisce che l'invecchiamento è il singolo fattore di rischio più importante per tutte le patologie età-associate.“ARD” vuol dire: Aging Relating Disease e “GS” sta per: sindromi geriatriche come la sarcopenia.L’idea di fondo di questo lavoro, di questa prospettiva che abbiamo pubblicato insieme a molti Colleghi, è chebisogna combattere l'invecchiamento per combattere tutte le malattie età-associate, le sindromi geriatriche, tutte insieme, e non una alla volta. Perché? Perché l'invecchiamento e le malattie età-associate condividono un numero limitato di meccanismi patogeneticiche sono indicati qui da quelli che noi abbiamo chiamato “i sette pilastri”:il metabolismo; il danno macromolecolare; l’epigenetica; l'alterazione del metabolismo proteico; l'alterazione delle stem cells, l'adattamento allo stress e l'infiammazione che io ho qui sottolineato in rosso.La cosa importante è chequesti sette pilastri non lavorano isolati ma sono collegati al network, a rete.In questo lavoro che è appena uscito su“Ecology Letters” nel 2018si sono chiesti se c'era un dimorfismo sessuale nelle risposte immunitarie, e l'infiammazione è un tipico esempio di risposta dell'immunità innata, guardando a tutta una serie di animali lungo tutto l'asse evolutivo. Hanno trovato che, in genere le femmine, hanno una risposta immunitaria più forte dei maschi. Come vedete qui, si vede che guardando tutta una serie di risposte, andando a guardare i Birds (cioè dagli uccelli); i pesci; gli insetti; mammiferi; i molluschi; i rettili, diciamo che non ci sono grandissime differenze fra uomo e donna tranne che per tre parametri che sono: interleuchina 1 Beta; la produzione di interleuchina 6 e la produzione di tnf-alfa, come vedete qui è tutto spostato sulla destra in questa metanalisi. Queste sono tre citochine infiammatorie e quindi questi dati suggeriscono che l'infiammazione, le risposte infiammatorie dei maschi animali sono maggiori.

Questa è la tabella che vi fa vedere i particolari. Vedete chela significatività è altissima,equesto fatto che i maschi hanno risposte infiammatorie in genere più alte, potrebbe essere una delle ragioni per cui, in genere, in particolare nell'uomo, ma anche in altre specie, le donne vivono più a lungo. Poiché hanno una risposta infiammatoria minore, quindi potrebbero avere un minore rischio di sviluppare inflammaging e le malattie correlate ad inflammaging.

Questa nella slide è unareviewmolto importante, pubblicata nel2016,sulle differenze di sesso per quello che riguarda le risposte immunitarie.Vedete qui chea seconda delle varie risposte immunitarie che riguardano i tall receptor; le cellule dendritiche; le APCs (antigen presenting cells); i macrofagi (le cellule fondamentali della immunità innata); i neutrofili; le cellule Natural killer, sono in generale più alte nelle femmine tranneper esempio:l'espressione TLR4 nel maschi; oppure il numero di cellule NK;oppure la produzione di interleuchina 10(una citochina infiammatoria), peròtutte le altre sono più alte nelle femmine.

Questa diapositiva riguardal'immunità adattativa, quella precedente riguardava l'immunità innata; e vedete chequi, a seconda delle cellule, ci sono delle differenze significative di genere.Quindi possiamo, senza entrare in troppi dettagli, dire chele risposte immunitarie sono differenti nei maschi e nelle femmine, in questo caso si tratta di umani.Questi sono sempre, in questa bellissima review, i cambiamenti, le risposte immunitarie nei maschi e nelle femmine della nostra specie lungo tutta la vita. La cosa interessante è chele risposte infiammatoriecome vedete,sono più alte nei maschi durante la fanciullezza e la pre-pubertà; sono più alte nelle femmine nell’età adulta e nel periodo riproduttivo e, poi diventano, sempre le risposte infiammatorie,, più alte nei maschi nella vecchiaia. Perché probabilmente le donne hanno delle risposte infiammatorie più alte quando sono nell’età feconda?Intantoper proteggersi dalle malattie infettiveche potrebbero mettere a repentaglio la lorocapacità riproduttiva. Però diciamo chequesto è un meccanismo di protezione verso le malattie infettive durante la gravidanza, però dall'altra parte,una grossa capacità di produrre risposte infiammatorie durante la gravidanza può provocare delle alterazioni non banali, per esempio: ci sono tutta una serie di dati che suggeriscono come forti risposte infiammatorie della donna gravida durante un certo periodo della gravidanza,potrebbero far produrre citochine infiammatorie che passano nel feto e potrebbero alterare il funzionamento del cervello lo sviluppo del cervello in particolari momenti dello sviluppo cerebrale.E infatti ci sono tutta unaserie di datiche suggeriscono come risposte infiammatorie nelle donne gravide, e soprattutto gli esperimenti fatti in animali,in femmine gravide di animale, suggeriscono cheforti risposte infiammatoria durante la gravidanza potrebbero essere un fattore di rischio per la patologie quale l'autismo la schizofrenia la sindrome bipolare e cosi via…